[设为首页] [加入收藏]
澳门黄大仙资料大全免费一特,香港二四六与你同行
网站首页 产品简介 市场形式 最新话题 文明建设 励志典范
您的当前位置:主页 > 最新话题 >  
【专家访谈】胰腺癌患者靶向治疗的最新进展
2022-08-09 23:55    来源: 未知      点击:

  目前,化疗联合方案是局部或晚期胰腺癌患者的标准一线治疗,靶向治疗在这部分患者中也取得了一定的进展,例如靶向BRCA1/2突变治疗。然而,仍然有许多患者的治疗需求未得到满足。Philip是韦恩州立大学医学院肿瘤学和药理学教授,Kathryn Cramer医学博士、癌症研究捐赠主席和Barbara Ann Karmanos癌症研究所胃肠道和神经内分泌多学科团队的负责人,在接受采访时指出,KRAS突变是胰腺癌患者最常见的基因变异,研发靶向该通路更有效的治疗药物将为许多需求未得到满足的患者带来生存获益,此外,还讨论了胰腺癌的其他新兴靶点和相关药物,以及新治疗方案的未来发展。

  对于患有局部且可切除肿瘤的患者,应进行手术切除,可新辅助化疗后进行手术或预先手术后再进行辅助化疗。局部晚期、无法切除的患者,或转移性患者(在胰腺癌患者中占比50%),应先接受化疗联合方案。但并非每位患者都能接受化疗联合方案。部分转移性、局部晚期或可切除患者由于年龄、体能状态或合并症而无法接受系统治疗,临床医生可能会对其进行辅助治疗。

  近年来,基因组分析对患者的治疗选择提供了重要帮助。对于胰腺癌患者,最重要的基因变异检测是BRCA1/2突变。下面讨论的是针对胚系BRCA1/2突变,但对于体系BRCA1/2突变患者也同样适用。对于BRCA1/2突变患者,由于其DNA错配修复缺陷,可进行含铂治疗,可提高患者的应答率和显著延长患者的生存期。在给予患者初始治疗(通常是4到5个月的治疗)后,如果患者有很好的反应或病情稳定,那么可以进行单药维持治疗,直到疾病进展。FDA批准的药物是奥拉帕利(Olaparib,Lynparza)。与接受化疗联合治疗的患者或者BRCA突变阴性患者相比,这种治疗方案显著延长了BRCA突变阳性患者的生存期。

  许多胰腺癌患者,包括部分局部、可切除、或潜在可切除的患者,仍然很可能复发或进展。因此,需要继续开发更好的系统治疗。

  首先,免疫治疗在胰腺癌患者中并没有取得很大的进展。或可尝试将免疫检查点抑制剂与其他能使免疫检查点抑制剂发挥作用的药物相结合。胰腺癌通常不具有免疫原性,而这些药物主要作用于胰腺癌的微环境并试图将其转化为免疫原性微环境,以便免疫检查点抑制剂等药物发挥免疫活性。这是目前正在努力的工作。其次,除了可以靶向BRCA1/2突变,还可以扩展到靶向DNA错配修复通路的其他基因突变,这也是研究者正在探索研究的。此外,针对这些通路,除了使用含铂药物和 PARP抑制剂外,有必要考虑其他药物。

  KRAS是一种致癌基因,大约90%的胰腺癌患者会发生该突变。KRAS突变是增殖、转移、耐药、微环境变化和免疫反应缺乏的驱动因素。如果研究者能够研发出靶向这些突变的药物,或许能够改变胰腺癌的自然史。

  在过去几年中,有几种药物可靶向KRAS G12C突变,患者可对靶药治疗产生长期的反应。然而,KRAS G12C突变在KRAS突变类型中只占了一小部分,最普遍的是KRAS G12D、G12V和G12R突变。目前正在研发靶向这些突变的药物,但是随之而来的药物毒性也是研发过程中值得关注的。对于KRAS突变患者,临床并不局限于提供或研发靶向KRAS蛋白质的药物,也有可能存在靶向KRAS下游信号通路的药物,并且联合用药正在研究中。例如,含羟氯喹的ERK抑制剂。目前也有针对KRAS突变的疫苗正在开发中。对于KRAS突变,有许多值得研究者探索的领域。

  大约10%的胰腺癌患者是KRAS野生型。对于这部分患者,或许有其他治疗的机会,因为他们可能存在其他可用药基因突变,例如HER2、BRAF、NRG1、NTRK突变以及微卫星不稳定性(MSI),这些在KRAS野生型胰腺癌患者中较为常见。

  在2022年ASCO年会上,NOTABLE 3期试验[NCT02395016]在KRAS野生型胰腺癌患者中评估了抗EGFR单克隆抗体(尼妥珠单抗联合吉西他滨),结果表明患者获益。如果将上述试验与评估西妥昔单抗(Erbitux)或厄洛替尼(Tarceva)的早期3期试验进行比较,那么患者几乎并不获益。但是评估西妥昔单抗或厄洛替尼的早期3期试验是在所有患者中进行的,包括80%-90%的KRAS突变患者。

  综上,胰腺癌患者需要进行分子分析。对于KRAS野生型患者,需要考虑其他潜在可靶向的基因突变。

  一项SEQUENCE 3期试验 [NCT04229004]在2022年ASCO年会上提出,在一线治疗中,先使用白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨,然后是改良的氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂(mFOLFOX6),并与单独的白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨进行了比较。本研究交替使用了这2种方案。在试验组中,患者被给予交替顺序,结果表明,接受交替治疗方案的患者在无进展生存期和总生存期(OS)方面获益。

  对于KRAS突变胰腺癌患者,有2种靶向KRAS G12C突变的有效药物:一种是sotorasib(Lumakras,AMG-510),另一种是adagrasib(MRTX849)。然而,KRAS G12C突变仅占胰腺癌突变的2%,因此,这两种药物都在少数患者中进行了评估,而不是在大型随机试验中,但这些药物在KRAS G12C突变胰腺癌患者中已经显示出活性。

  现在的问题是,是否有其他好的KRAS靶向药物,甚至是泛KRAS靶向药物?一种可能是SHIP2抑制剂,另一种可能是SOS1抑制剂。除了上文提到的疫苗之外,还有很多研究正在进行。例如,在《新英格兰医学杂志》上,有一篇关于针对新抗原的T细胞受体基因治疗的文章,它不是一个大型试验,是一个病例,但有很多值得参考的信息。

  NOTABLE试验在KRAS野生型局部晚期或复发转移性胰腺癌患者中评估了尼妥珠单抗联合吉西他滨(试验组)与安慰剂联合吉西他滨(对照组)的疗效。结果显示,试验组获益显著,中位OS从单独使用吉西他滨的8.5个月延长到10.9个月。这是值得考虑的一种联合方案。

  在KRAS野生型患者中可检测到罕见的NRG1突变。来自纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学博士Alison Schram进行了一项1/2期eNRGy试验[NCT02912949],在NRG1突变实体瘤患者中评估了zenocutuzumab的疗效,该药在经治晚期患者中显示出活性。

  TP53突变和其他抑癌基因突变在胰腺癌中相当常见。它们可能是仅次于KRAS突变的第二最常见突变。但众所周知,肿瘤抑癌基因突变很难靶向。在一项实体瘤研究中评估了小分子药物PC14586的疗效,在胰腺癌患者中观察到了一些疗效,这是值得进一步探索研究的。

  正如上文提到的,无论是体系、胚系还是两者均检测,分子分析都必须在每名新诊断的胰腺癌患者中加以考虑。即使在局部患者中,至少有1项试验研究在接受辅助治疗6个月患者(具有BRCA1/2或PALB2突变)的辅助治疗中添加奥拉帕利。

  S-1已在2期试验中进行了初步评估。该药有助于将化疗输送到肿瘤中。这种药物现在正在一项随机试验中进行评估,并且有一项拟议的试验将在美国进行。

  claudin18.2(CLDN18.2)在胃癌患者的临床试验中研究较多。CLDN18.2在大约15%~20%的胰腺癌患者中过度表达,并且相关试验正在研究该靶点。除了化疗之外,还有一种药物zolbetuximab(IMAB362)正在评估。此外,还有其他治疗策略,比如使用CLDN18.2的CAR T细胞等方法。

  几十年来,靶向KRAS突变一直是治疗胰腺癌的挑战。KRAS野生型患者可能携带其他可靶向基因突变,但如今,这些患者也可能对之前试验失败的抗EGFR治疗策略敏感。过去,研究者不区分KRAS野生型或突变型,但现在如果研究者可以单独关注KRAS野生型胰腺癌患者的治疗,那么给予抗EGFR治疗可能使患者获益,这与结肠癌类似。对于KRAS突变结直肠癌患者,不进行抗EGFR治疗,抗EGFR治疗仅适用于患有KRAS野生型结直肠癌患者,因此在胰腺癌中也这样评估,或许能看到一些获益。

  目前,研究人员正在对微环境进行多种治疗策略的研究,如增强靶向CLDN18.2的免疫反应,或者使用类似S-1药物来协助其他药物传递至肿瘤细胞。然而,微环境是密集、纤维化和血管较少的,因此将治疗药物传递到肿瘤细胞也是一个挑战。

下一篇:没有了

 推荐新闻
 酷图热图
通透清爽 单身美女的65平蓝色系冷艳小宅(图)-小宅-房
通透清爽 单身美女的6
【再记实盈】实盘记录,争取突破千万大关!!
【再记实盈】实盘记录
 热点文章
Power by DedeCms